Nhút nhát, ít nói và có vóc dáng nhỏ bé, Sena Kobayakawa, học sinh trường trung học Deimon, là mục tiêu lý tưởng của những kẻ bắt nạt. Tuy nhiên, nhờ thường xuyên phải chạy việc vặt suốt cuộc đời, Sena đã trở nên nhanh nhẹn và phát triển khả năng luồn lách qua những đám đông.

Một ngày nọ, Youichi Hiruma, đội trưởng đội bóng bầu dục Deimon Devil Bats, tình cờ chứng kiến đôi chân nhanh như chớp của Sena. Nhận ra tiềm năng của cậu, Hiruma ép cậu bé nhút nhát gia nhập đội. Vì muốn che giấu danh tính của Sena trước các đội bóng khác, Hiruma buộc cậu phải thi đấu dưới chiếc mũ bảo hộ có kính che mặt với cái tên “Eyeshield 21”, một running back bí ẩn khoác áo số 21.

Người ta đồn rằng Eyeshield 21 huyền thoại có thể chạy nhanh như ánh sáng và từng lập nên những thành tích đáng kinh ngạc tại Hoa Kỳ trong thời gian theo học tại trường Notre Dame. Vốn đã quen với việc né tránh những rắc rối trong quá khứ, khả năng đặc biệt của Sena có thể sẽ giúp cậu trở thành vũ khí bí mật mới của Deimon Devil Bats.

Khi dần hòa nhập với các đồng đội, Sena từng bước trở nên tự tin hơn và xây dựng được những mối quan hệ đáng quý trên hành trình của mình.