Sau khi một thí nghiệm giả kim kinh hoàng tại nhà Elric thất bại, hai anh em Edward và Alphonse bị đẩy vào một hiện thực đầy bi kịch. Phớt lờ điều cấm kỵ của giả kim thuật về chuyển hóa con người, hai anh em đã cố gắng hồi sinh người mẹ vừa qua đời. Thế nhưng, thay vì thành công, họ phải trả một cái giá vô cùng đắt. Cơ thể của Alphonse hoàn toàn tan biến, còn Edward mất một chân và sau đó hy sinh luôn cánh tay của mình để giữ linh hồn em trai ở lại thế giới vật chất bằng cách gắn nó vào một bộ giáp sắt khổng lồ. Hai anh em được người hàng xóm Pinako Rockbell cùng cháu gái của bà là Winry cứu giúp. Là một thiên tài trong lĩnh vực kỹ thuật cơ khí sinh học, Winry đã chế tạo cho Edward các chi giả bằng Automail – một loại kim loại bền bỉ và đa năng thường được sử dụng trong robot cũng như giáp chiến đấu. Sau nhiều năm rèn luyện, anh em nhà Elric lên đường tìm kiếm Hòn đá Triết gia, một bảo thạch quyền năng có thể giúp các nhà giả kim vượt qua quy luật Trao đổi Tương đương, với hy vọng khôi phục lại cơ thể của mình. Trong quá trình ấy, Edward dần trở thành một nhà giả kim nổi tiếng và được biết đến với biệt danh Giả Kim Thuật Sư Fullmetal. Đồng thời, hành trình của hai anh em cũng vô tình cuốn họ vào một âm mưu ngày càng lớn, đe dọa đến vận mệnh của cả thế giới.